单中心21例获得性血友病的临床分析

谢惠杰¹  黄美娟²  陈萍²  

[摘要] 目的 探讨获得性血友病患者的临床特点、诊断与治疗方法。方法 对21例获得性血友病患者的临床表现、实验室检查、诊疗经过等临床资料进行回顾性分析。结果 21例患者中获得性血友病A（AHA）19例（90.5%），获得性血友病B（AHB） 2例（9.5%）。所有患者中男性9例，女性12例，中位年龄 50（21-83）岁，以肌肉软组织血肿和皮下出血为主要表现（17例，80.9%）；所有患者均APTT延长，PT正常，APTT纠正试验不能纠正或检出抑制物；多数患者无明确病因或诱因，21例患者均接受过血制品或重组人Ⅶ因子治疗，4例单独使用糖皮质激素治疗，16例接受糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，1例接受糖皮质激素联合小剂量利妥昔单抗治疗，治疗后20例患者出血倾向明显好转，1例腹膜后大出血患者自动出院。结论 AHA和AHB以老年患者多见，及早诊断、及时补充凝血因子或重组凝血因子以及免疫抑制剂的运用，大部分患者出血症状可得到控制。

关键词：单中心、获得性血友病、临床分析

A  clinical Analysis of 21 patients with acquired hemophilia

Xie Huijie ¹, Huang Meijian ², Chen Ping ²

1. Department of clinical laboratory， Fujian Medical University Union Hospital, Fuzhou, 350001, China

2.Department of Hematology, Fujian Institute of Hematology, Fujian Medical University Union Hospital, Fuzhou, 350001, China

Corresponding author: Xie Huijie , Email: fishing98@163.com

Abstract:  Objective  To discuss the clinical features, diagnosis and treatment of acquired hemophilia. Methods  The clinical data and laboratory tests results of 21 patients with acquired  hemophilia were retrospectively analyzed．Results  A total of 21 patients with acquired  hemophilia were enrolled in our study. Among 21 patients, 19 patients were diagnosed as acquired hemophilia A (AHA) and 2 as acquired hemophilia B (AHB)．There were 9 males and 12 females with the median age of 50 (21-83) years old. Soft tissue hematomaand subcutaneous bleeding were the most colnlllon clinical symptoms in 17 patients．In laboratory testing，all patients had prolonged APTT, normal PT, dereased FⅧ：C or FIX：C, positive antibody screening test or antibody titer, and plasma APTT hybrid test can not be corrected with normal plasma.

 . Conclusion Patients with acquired coagulation factor Ⅻ deficiency are not rare cases in clinical. There is not hemorrhage with extended APTT.

获得性血友病（acquired hemophilia, AH）是非血友病患者循环血中出现抗凝血因子Ⅷ （FⅧ）或凝血因子Ⅸ（FⅨ）自身抗体引起的获得性出血性疾病，以抗FⅧ自身抗体最为多见^[1]。AH患者在临床中往往发病较突然，与遗传性血友病以关节出血为主要表现不同，其临床表现以皮肤肌肉软组织出血、血尿、消化道出血多见，部分患者可发生致死性出血，据相关统计，其致命性出血发生率高达9%-31% ^[2]。由于AH患者发病时多无明显诱因，部分出血症状重，如果诊断治疗不及时，易延误导致死亡。本研究对福建医科大学附属协和医院10年间21例AH患者的临床资料进行分析，报告如下：

1. 材料和方法

1.1 研究对象  2010年1月至2018年1月福建医科大学附属协和医院诊断的21例获得性血友病患者纳入研究。诊断AH患者满足以下诊断标准：①临床有出血表现，但既往无出血史、无出血性疾病家族史；②活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，纠正试验不能完全纠正，即患者血浆与正常人血浆1:1混合后分别于即刻和在37℃孵育2 h测定APTT，凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原、血小板、血管性血友病因子（vWF）均正常；③FⅧ活性或FⅨ活性下降，抑制物检测阳性。

1.2 病因检测 所有患者常规进行血常规、生化全套、免疫筛查、ANA+ANA抗体谱、肿瘤标记物、胸部CT、腹部彩超或腹部CT等检查以明确患者的基础疾病。

1.3 疗效判断：参照文献^[3]，判定如下：完全缓解：出血停止，FⅧ活性或FⅨ活性升至正常，且不能检出抑制物；部分缓解：患者出血症状改善，FⅧ活性或FⅨ活性增高≥20%，抑制物滴度下降≥50%；无效：出血症状无改善，FⅧ活性或FⅨ活性仍减低。

2. 结果

2.1 一般资料 21例获得性血友病患者中，AHA患者19例（90.5%），AHB患者2例。19例AHA患者中男8例，女性11例，中位年龄 49岁（20-83岁），详见表1。

2.2 临床表现 皮肤瘀斑17例，占81%，主要部位是四肢；肌肉软组织13例，占62%，主要是下肢深部血肿；口腔黏膜出血4例，占19%；血尿3例，占14%；阴道不规则出血2例，占9.5%；关节出血2例，占9.5%；腹膜后血肿1例，占4.7%，见表1。

2.3 原发疾病 原因不明13例占52%；肿瘤4例，分别是弥漫大B细胞淋巴瘤2例、肺癌1例、甲状腺癌1例；自身免疫性疾病4例，见表1。

表1  21例获得性血友病患者一般临床资料

2.4 

2.4 凝血功能及抑制物检查：

2.4.1 19例AHA患者中位APTT为 61.2s（43.2-134s） ，我院正常范围为28-42s，APTT纠正试验（即刻和2小时后）均不能被纠正，PT、TT、FIB、vWF:Ag检查结果均正常；中位FⅧ：C为 5.3%  （1%-20%），13例患者在就诊后进行了抑制物滴度的测定，中位数为11.7%（0.9-30）BU。

2.4.2 2例AHB患者APTT分别为74s、102.8s，APTT纠正试验（即刻和2小时后）均不能被纠正，PT、TT、FIB、vWF:Ag检查结果均正常；FⅨ：C分别为7.0%、2.0%，抑制物滴度未测定。

2.5 其他相关检查：

2.5.1 血常规：19例AHA患者中，7例患者存在贫血，血红蛋白中位值94 g/L，其余AHA患者血常规指标均正常；例7 患者为AHB，血常规提示合并白细胞增多（WBC 11.2×10⁹/L）和血小板减少（PLT 68×10⁹/L）。

2.5.2 肝肾功能：19例AHA患者中，2例肝功能轻度异常，均为ALT略增高，其余患者肝功能正常；2例AHB患者中例7患者肾功能异常，考虑可能与腹膜后血肿压迫有关，其余AHA和AHB患者肾功能均正常。

2.6 治疗措施

2.6.1 止血：21例患者均接受了新鲜冰冻血浆、冷沉淀、浓缩或重组FⅧ因子、凝血酶原复合物（PCC）、重组FⅦ因子等治疗。

2.6.2 抑制抗体生成：所有的患者均接受了以糖皮质激素（强的松1mg/kg·d^-1 或相当量的地塞米松与甲基强的松龙）为基础的免疫抑制治疗，根据治疗方法的不同，可分为①单用激素9例；②激素联合环磷酰胺5例（0.6g每周一次，连用4周）；③激素联合大剂量丙种球蛋2例（0.4g/kg/d，连续静滴5天）；⑤激素联合硫唑嘌呤2例（50 mg bid）；④激素联合环孢素A （200-250mg/d）2例；⑤激素联合利妥昔单抗1例（375 mg/m²，每周一次，3次）。

2.7 转归：1例AHB患者因腹膜后大出血自动出院，其余患者出血均得到不同程度的控制，9例患者达到CR，7例患者达到PR，4例患者疗效判定为NR。治疗过程有3例患者出现药物性高血糖，1例出现药物性肝损伤。

讨论

获得性血友病（AH）是一种自身免疫性出血性疾病，是由于各种原因患者体内产生针对FⅧ和FⅨ因子的抗体，导致因子活性下降，从而引起出血。AH患者中多数为AHA。根据国外统计，AHA年发病率为1.48/100万，中位发病年龄78岁^[3]。通过对包括中国在内的6个亚洲国家共111例AHA患者进行回顾性分析发现亚洲人群中AHA中位发病年龄为59岁^[4]。本研究中中位年龄在50岁，比文献报道的要年轻，总体男女发病率相当。AHB发病率远比AHA低，目前尚无发病率的统计资料。这可能与FⅨ蛋白小，抗原性较弱有关系。

AH患者尤其是AHA患者最常见的临床表现是皮肤软组织的出血，回顾国内AHA患者的临床分析，多数患者临床表现为大片皮肤瘀斑、肌肉（包括四肢、腰背部）软组织血肿、口腔牙龈出血等，而且常规止血治疗无效。临床中AHA患者多数为多部位的出血，有部分患者可出现较为重度的深部脏器血肿如腹膜后血肿、深部肌肉血肿^[5-7]。我们统计的病例中有1例患者因腹膜后血肿、双侧大腿血肿入院，虽经止血、糖皮质激素联合环磷酰胺（CTX）等积极治疗，仍治疗效果欠佳自动出院。因此临床工作中，对于既往无反复出血、无出血性疾病家族史的患者突然发生多部位出血且经常规止血治疗效果欠佳，辅助检查提示血常规大致正常，凝血检查中单纯APTT延长且不能被1:1正常血浆即刻和37℃孵育2小时纠正的应该考虑AH可能，进一步应该做FⅧ和FⅨ因子活性测定及因子抑制物检测。在国内其他关于AHA患者回顾性分析中，约60-70%患者是在发病超过1个月后才确诊的，这提示临床医师对本病的临床特征认识不足，导致工作中容易出现延误诊断。确诊AH后，还应该进一步完善相关检查以明确有无潜在的基础疾病。约50%的AHA患者常无法明确具体的基础疾病，已明确可诱发AHA的基础疾病包括：自身免疫性疾病、实体肿瘤或淋巴增殖性疾病、产后。本组21例病例中，有13例无法找到明确的基础疾病，其次为肿瘤和自身免疫性疾病各为4例，未见产后病例。

AH患者尤其是部分AHA患者病情凶险，多部位出血尤其是深部脏器的大出血往往危及生命。文献报道AHA患者第一周死亡的原因依次分别为胃肠道出血、肺出血、颅脑内出血和腹膜后出血^[3]，因此一旦确诊应立即给予及时的治疗。AH患者的治疗原则主要包括控制出血和清除抗体。由于AH患者尤其是AHA患者体内存在针对FⅧ的抗体，且抗体对FⅧ呈非完全性抑制，因此对于AHA患者单纯输注FⅧ止血效果较差。此时通过补充旁路凝血因子可能会取得更好的止血效果。在临床实际工作中，可根据患者的病情、经济情况酌情选择新鲜冰冻血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、重组人FⅦ等。目前对于AH患者清除抗体一线治疗方案包括糖皮质激素单用或与CTX联合。既往资料显示，单药泼尼松1 mg/kg·d治疗AH有效率为48%，与免疫抑制剂如CTX等联合，总有效率可提高至60-70%。也有文献报道单药糖皮质激素效果较差，需联合免疫抑制剂如CTX、硫唑嘌呤（MP）、长春新碱（VCR）等^[8]。本研究21例AH患者中，9例患者单用糖皮质激素与其他联合组患者有效率相当。

抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗在治疗B细胞淋巴瘤尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤中取得很好的疗效。近年来，该单抗在难治性自身免疫性疾病如免疫性血小板减少性紫癜（ITP）、系统性红斑狼疮（SLE）中也有较好的疗效。对于AHA患者，目前有数篇关于利妥昔单抗治疗的报道，对于AHA患者缓解率可达到近80%，2年后仍有过半的患者出于完全缓解，对于利妥昔单抗治疗的复发AHA患者再次使用仍然可以获得完全缓解^[9-10]。我们收集的病例中有1例单药糖皮质激素治疗无效的患者使用糖皮质激素联合利妥昔单抗后患者出血控制，复查FⅧ水平恢复。

总之，AH患者多数起病急，患者年龄偏大，临床出血表现存在着较大的个体差异。在临床工作中，对于既往无家族史、无出血史患者出现临床出血表现，实验室检查提示单独的APTT延长且不能纠正者要考虑本病的可能。在初步诊断后根据临床出血的轻重和危险度，采取不同的个体化治疗措施，对于重症患者治疗上除了积极的止血措施外，还需要联合药物治疗，同时积极完善如肿瘤标志物、自身免疫性疾病相关抗体、颈胸腹影像学等检查寻找原发病。

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