甲状腺髓样癌颈侧区淋巴结转移的危险因素分析

                 顾玲  姚翠仙  卢秀波

        郑州大学第一附属医院甲状腺外科   河南 郑州 450000

摘要：目的：探讨甲状腺髓样癌患者颈侧区淋巴结转移的影响因素及处理方式。方法：回顾性分析我院2012年4月至2018年7月96例初治甲状腺髓样癌患者的临床及病理资料，分析影响颈侧区淋巴结转移的危险因素。结果：96例患者中有44例（45.8％ ）颈侧区淋巴结转移。多因素分析显示，中央区淋巴结转移、腺外侵犯是影响颈侧区淋巴结转移的独立危险因素（P＜0.05）。通过ROC曲线预测颈侧区淋巴结转移的界值为863.9pg/ml 。结论：甲状腺髓样癌患者中央区淋巴结发生转移及腺外侵犯时颈侧区淋巴结发生转移的几率显著增加。术前血清降钙素可用来预测颈侧区淋巴结转移情况。

关键词：甲状腺髓样癌；淋巴结转移 ；颈部淋巴结清扫术

     Predictive factors of lateral cervical lymph node metastasis in medullary thyroid carcinoma

      GU Ling, YAO Cuixian, LU Xiubo. Department of Thyroid Surgery, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, China

Corresponding author: LU Xiubo,E-mail: doctorluxiubo@126.com

Abstract：Objective: To investigate the risk factors of lateral cervical lymph nodes metastasis, and to provide evidence for proper surgery of medullary thyroid carcinoma. Methods：96 cases with medullary thyroid carcinoma first diagnosed between April 2012 to July 2018 were analyzed retrospectively to explore the risk factors affecting lateral cervical lymph node metastasis. Results: Among the 96 patients, 44 (45.8%) had lateral cervical lymph node metastasis. Multivariate analysis showed that central lymph node metastasis and extra-glandular invasion were independent risk factors for lateral cervical lymph node metastasis(P<0.05). The cutoff value of predicting lateral cervical lymph node metastasis by the ROC curve was 863.9 pg/ml.Conclusion: Central lymph node metastasis and extra-glandular invasion were significant predictor for lateral cervical lymph node metastasis of medullary thyroid carcinoma. Preoperative serum calcitonin can be used to predict the lateral neck metastasis incidence．

Key Words: Medullary Thyroid Carcinoma; Cervical Lymph Node Metastasis;Neck Dissection

甲状腺髓样癌（Medullary Thyroid Carcinoma ，MTC）是起源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）的恶性肿瘤，约占全部甲状腺癌的5%-10%^[1]。尽管它在甲状腺癌中的整体发病率较低，但死亡率在甲状腺癌中却超过了14%^[2]。与分化型甲状腺癌不同，MTC更易出现淋巴结及远处转移，且对放射性碘及TSH抑制治疗不敏感，因此手术仍然是早期患者治愈性治疗的首选方法。目前国内外对MTC患者是否进行颈侧区淋巴结清扫尚存在争议，而颈部B超作为目前颈部淋巴结病变的首选检查方法，对于位置较深或较小的转移性淋巴结的检出率较低，不能完全作为指导颈侧区淋巴结清扫的指标。本文回顾性分析我院2012年4月至2018年7月96例初治甲状腺髓样癌患者的临床及病理资料，探讨影响颈侧区淋巴转移的危险因素，为MTC患者施行颈部淋巴结清扫术提供临床依据。

1.资料与方法

1.1病人纳入的标准:

1本院初治的患者2颈部及甲状腺无手术史3病变局限于颈部4术前颈部B超、超声引导下穿刺或术中探查发现有颈侧区巴结转移,且术后病理证实为甲状腺髓样癌并颈部淋巴结转移。入组患者男 40 例，女 56 例，男女比例 1:1.4；中位年龄 54 岁（24～90 岁）。原发灶直径 0.4-8.0cm；单叶病变72例，双叶病变 24 例；单发病灶 65 例，多发病灶 31 例。根据第七版美国癌症联合委员会 (AJCC)分期标准， T1-T2 患者 64 例（66.7%），T3-T4 患者 32 例（33.3%）。N0患者36例（37.5%），N1a患者16例（16.7%），N1b患者44例（45.8%）。Ⅰ-Ⅱ期患者36例（37.5%），Ⅲ-Ⅳ期患者60例（62.5%）。

1.2治疗情况：

入组所有患者均行甲状腺全切、中央区淋巴结清扫及单侧或双侧颈侧区淋巴结清扫术（Ⅱ-Ⅳ/Ⅱ-Ⅴ区）。Ⅰ区淋巴结转移较为少见，无转移证据时无需清扫。随访中5例患者术后颈部淋巴结复发，复发后均采用手术治疗。

1.3病理学检查：

术中快速冰冻初诊为髓样癌后，将切除的甲状腺、中央区淋巴结和侧区淋巴结进行常规病理检查。病理科医生详细记录原发灶的大小、是否多发、是否有腺外侵犯、淋巴结总数和转移数量等。对常规病理不能确诊的标本进一步行免疫组化协诊。确诊需要两个高年资病理医生确认。当原发灶为多灶时，肿瘤直径以最大者为准。

1.4检测指标：

抽取研究对象入院后术前1天的空腹静脉血样本，血清降钙素值的测定采用化学发光免疫夹心法。检测仪器采用深圳市新产业生物医学工程股份有限公司生产的Maglumi2000全自动化学发光测定仪及其配套试剂。所有检测程序都严格按照厂家提供的仪器操作说明书及试剂盒说明书进行操作。正常值范围为0-18pg/ml。

1.5统计学方法：

应用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，将可能导致颈侧区淋巴结转移的临床及病理因素进行单因素分析，分析方法采用卡方检验，对单因素分析中差异有统计学意义的指标进行多因素分析，并纳入二分类Logistic回归模型，P<0.05视为差异有统计学意义。绘制血清降钙素对颈侧区淋巴结转移的ROC曲线，选取约登指数最大时的值作为预测颈侧区淋巴结转移的界值。

2. 结果

2.1临床病理因素与颈侧区淋巴结转移的相关性分析

2.1.1临床病理因素与颈侧区淋巴结转移的单因素分析

96例患者总淋巴结转移60例（62.5%），其中颈侧区淋巴结转移44例(45.8％)，8例患者为双侧颈侧区淋巴结转移（8.3%）。性别、年龄、肿瘤直径、双侧癌灶、多灶性、腺外侵犯及中央区淋巴结转移等因素与颈侧区淋巴结转移相关性的单因素分析见表2。卡方检验结果表明患者性别、年龄、双侧癌灶及多灶性与颈侧区淋巴结转移无关（P ＞0.05），而与患者肿瘤直径、腺外侵犯及中央区淋巴结转移有关（P＜0.05）。

          表2  96例MTC 患者颈侧区淋巴结转移影响因素的单因素分析

2.1.2临床病理因素与颈侧区淋巴结转移情况的多因素logistic 回归分析

   将腺外侵犯、肿瘤直径及中央区淋巴结转移纳入 logistic 回归进行多因素分析，结果见表2。由表2可得，腺外侵犯（OR=7.898，P=0.004）及中央区淋巴结转移（OR=12.799，P=0.000）是MTC患者颈侧区颈部淋巴结转移的独立危险因素（P＜0.05）。

            表2  MTC患者颈侧区淋巴结转移影响因素的 logistic 回归分析

2.2术前血清降钙素值与颈侧区淋巴结转移的关系

绘制术前血清降钙素值与颈侧区淋巴结转移的ROC曲线（见图1），结果显示ROC曲线下面积为0.854，标准误为0.040，P=0.000，95％可信区间为0.775 ~0.933。选取约登指数最大（0.628）时的值863.9pg/ml作为降钙素预测颈侧区淋巴结转移的界值，其敏感性为95.5%，特异性为67.3%。在96例患者中，59例术前降钙素＞863.9pg/ml，42例(71.2％，42／59)侧颈淋巴结转移阳性；37例术前降钙素≤863.9pg/ml，仅2例(5.40％，2／37)侧颈淋巴结转移阳性。两组差异有统计学意义(卡方值=39.634，P=0.000)。

图1 术前血清降钙素值预测颈侧区淋巴结转移ROC曲线

3. 讨论

   MTC一般进展缓慢，预后介于分化型甲状腺癌和未分化型甲状腺癌之间，5年的生存率约为60%-75%^[3-5]。尽管靶向药物在MTC中开始使用并取得不错的疗效，但是外科手术仍然是目前MTC的首选根治方法。MTC的特殊生物学行为是早期容易发生颈部淋巴结转移,而颈部淋巴结转移已证实与生存率密切相关^{[3, 6]}。文献报道颈部淋巴结转移率为60％～80％^[7]，本组为62.5％。对于所有MTC患者，常规行甲状腺全切除术和中央颈淋巴结清扫已逐渐在国内外达成共识，但颈侧区淋巴结的清扫仍然存在争议。

   在本研究中，单因素分析发现当肿瘤直径≥2cm、腺外侵犯及中央区淋巴结转移时，颈侧区淋巴结转移发生率显著升高。多因素分析发现腺外侵犯及中央区淋巴结转移是影响颈侧区淋巴结转移的独立危险因素，说明该类患者需警惕颈侧区淋巴结转移。然而多项研究^[8-10]表明颈侧区淋巴结的转移与肿瘤大小密切相关，且淋巴结转移数量随着肿瘤直径增加而增加^{[11, 12]}，Stamatakos等^[10]甚至提出当肿瘤直径大于1cm时应追加同侧颈侧区淋巴结清扫术。这与本研究得出结论不一致，可能是肿瘤直径的分界点不一致或本研究的样本量较小引起的。另外，有大量文献^{[13, 14]}指出，腺外侵犯是颈部淋巴结转移的独立危险因素，这与本研究结果一致。

   与甲状腺乳头状癌类似，甲状腺髓样癌的淋巴结转移大多也遵循“原发灶→中央区淋巴结→颈侧区淋巴结”的模式。但甲状腺髓样癌也存在跳跃转移的现象，即中央区淋巴结无转移，而侧颈区或上纵膈出现淋巴结转移。相关文献报道跳跃转移的发生率为5.8%^[15]、10.1%^[11]，本组为 4.2%。除少数发生跳跃转移外，大多数仍遵循上述淋巴结转移模式。Jin 等^[6] 发现中央区淋巴结转移与颈侧区淋巴结转移密切相关，Machens 等^[11]根据中央区淋巴结转移个数分组分析显示，当中央区淋巴结转移阳性个数在1~3个时，同侧颈侧区淋巴结转移率从10％增至77％；当中央区淋巴结转移阳性个数为4个或以上时，转移率达到了98％。 因此有报道^{[6, 16]} 提出当存在中央区淋巴结转移时，应考虑行预防性颈侧区淋巴结清扫术。

    MTC重要的生物学行为是分泌降钙素，而降钙素是诊断MTC敏感且特异的肿瘤标志物，同时对于判断手术效果、预测疾病复发转移具有重要意义^[17]。目前已有大量研究表明血清降钙素水平与侧区淋巴结转移有关^{[9, 18, 19]}。本研究中，94例患者术前降钙素均有不同程度的升高。血清降钙素预测颈侧区淋巴结转移ROC曲线面积为0.854，因此降钙素可作为判断颈侧区淋巴转移的重要指标。当术前血清降钙素＞863.9pg/ml时，颈侧区淋巴结转移的概率显著增加，差异有统计学意义(P=0．000)，提示术前血清降钙素>863.9pg/ml时，可考虑行颈侧区淋巴结清扫术。Machens等^[12]研究发现，当术前降钙素值＜20 pg/ml时，颈部淋巴结转移的风险很小。随着降钙素水平超过20、 50、 200和 500 pg / ml时，同侧中央区及颈侧区、对侧中央区、对侧颈侧区和上纵隔淋巴结转移的风险逐渐增大。这与本组研究结果有所不同，可能是由于本研究样本量较小，也可能是降钙素的参考值范围不同导致的。2015年版美国甲状腺协会《甲状腺髓样癌修订版指南》中尚未对降钙素的参考值范围达成共识，但强调了降钙素水平对于预测颈侧区淋巴结转移的重要性^[18]。

    MTC的淋巴结转移率较高，术前颈部B超和术中探查有时很难发现。研究表明^[9]经验丰富的外科医生对术中评估淋巴结转移的敏感性及特异性仅为64%和71％。换句话说，依赖术中探查会漏诊约36%的病人。本组资料显示腺外侵犯、中央区淋巴结转移及术前降钙素水平是影响 MTC 颈侧区淋巴结转移的重要因素，其病理特征对指导MTC患者颈侧区淋巴结清扫术式具有重要意义。因此建议MTC患者，应常规行原发灶及中央区淋巴结的快速冰冻，并对危险因素进行详细评估，做到初次手术时彻底清除原发灶及转移病灶，以降低术后复发率及提高患者生活质量及满意度。

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