棕色脂肪形成的内分泌及环境影响因素

(第一作者：庄俐  单位：青海大学研究生院 第二作者：张惠莉  单位：青海大学附属医院   通讯作者：张瑞霞* 单位：青海大学附属医院  邮编：810000 )

摘要：在这篇综述中，我们关注的是白色脂肪棕色化的内分泌调控及影响棕色脂肪变化的环境因素的最新研究成果，为其在代谢疾病中的治疗潜力提供证据。到目前为止，我们对棕色脂肪的内分泌调控，低温及低氧环境暴露对棕色脂肪的影响，以及脂肪组织在高原上维持能量、代谢和热平衡的相互转化依然相知甚少。

关键词：棕色脂肪；内分泌调控；脂肪代谢；低氧环境；低温环境

中图分类号：R  文献标识码：A

Abstract：In this review, we focus on the results of latest research about endocrine regulation of white

 fat Browning and the environmental factors affecting brown fat, To provide evidence for its therapeutic

potential in metabolic diseases. Up to now, we are still poorly understood our endocrine regulation of

 brown fat, effects of low temperature and hypoxia on brown fat, and adipose tissue maintains the

mutual transformation of energy, metabolism and heat balance on the plateau.

Key words：Brown fat； Endocrine regulation； Fat metabolism； Hypoxia environment； Low temperature environment

脂肪组织包括两种不同脂肪类型，白色脂肪组织（White adipose tissue，WAT）和棕色脂肪组织（Brown adipose tissue，BAT），WAT专门用于储存化学能，如甘油三酯，而BAT则以热能的形式释放化学能。与白色脂肪细胞相比，棕色脂肪细胞含有大量的线粒体和较少的脂质，而棕色脂肪特有的颜色是由于其丰富的血管形成和密集的线粒体 ^[1]。如果我们认为WAT是一种储能的脂肪组织，那么BAT就是一种可以耗能的脂肪组织，人体内WAT过度堆积可引起代谢功能紊乱从而导致相关疾病，包括肥胖、2型糖尿病、血脂异常和心血管疾病等^[2]。BAT激活可以增加能量的消耗，具有潜在抵抗肥胖的能力。近年许多研究证实，白色脂肪棕色化能够提高机体代谢，从而改善肥胖及胰岛素抵抗。肥胖的治疗以往主要集中在饮食控制、体育锻炼、药物治疗，甚至是减肥手术，然而，由于目前依然缺乏有效的药物治疗以及减肥手术后的并发症等可能带来的不良后果，我们有必要寻找新的方法来有效地预防或减少肥胖。

1 棕色脂肪及白色脂肪棕色化

BAT几乎存在于所有哺乳动物体内，过去人们认为人类的BAT只存在于新生儿，然而，通过正电子发射计算机断层显像技术，研究团队在 2009 年确认了其在成年人体内的存在及功能^[3]。基础条件下，白色脂肪细胞含一个大的单腔脂滴，细胞内解偶联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP-1）水平低，当寒冷或 β受体激动剂等刺激长期存在时，WAT细胞就表现为BAT的特征，细胞内出现多腔脂滴，其内含有大量的线粒体，UCP-1 水平升高，并且产热，这种诱导转化成为BAT表型的过程被称为“白色脂肪棕色化”^[4]。激活BAT能导致非颤抖的热生成，这一过程依赖于 UCP-1 由呼吸链反应产生的质子梯度，在线粒体的内膜中氧化磷酸化^[5]。这种独特的线粒体蛋白质将脂肪酸氧化，使ATP产生解偶联，从而使能量直接以热量形式散发。研究表明，激活BAT可促进能量消耗、防止肥胖，同时可以改善糖脂代谢紊乱^[6]。

2 白色脂肪棕色化的内分泌调控

白色脂肪棕色化的调控因素主要包括转录调控、非编码RNA调控及内分泌调节，其中，白色脂肪棕色化的内分泌调控也是近些年研究的热点话题。目前研究较多的白色脂肪棕色化的内分泌调控因子主要包括：鸢尾素、儿茶酚胺、血管紧张素、成纤维细胞生长因子21及糖皮质激素等。

鸢尾素（Irisin）：一种由纤维连接蛋白Ⅲ型结构域5（FNDC5）诱导的激素，Irisin主要来源与骨骼肌与白色脂肪，运动或冷暴露均可刺激Irisin释放，使UCP-1表达增加，导致白色脂肪棕色化。Irisin可以增加能量消耗，减少肥胖，改善饮食引起的胰岛素抵抗^[7]。大量临床研究和细胞培养都证实了糖尿病患者体内FNDC5或Irisin减少，高甘油三酯血症、内脏性肥胖均与循环中Irisin水平负相关^[8]。

儿茶酚胺：BAT受到交感神经的高度控制。广泛的研究证实去甲肾上腺素可以促进BAT的生成和白色脂肪棕色化。BAT细胞在哺乳动物的腹股沟和皮下的WAT中也很丰富，这些细胞的数量与交感神经分布密度有关，持续的交感神经活动对于白色脂肪细胞中的棕色脂肪细胞表现型是至关重要的^[9]。寒冷刺激可以诱导BAT分泌儿茶酚胺，从而增加能量代谢。β3肾上腺素受体（β3-ar）激活是白脂肪棕色化最重要的方法之一。

血管紧张素：它在调节能量体内平衡中扮演重要角色，与肥胖和2型糖尿病的发展有关。血管紧张素是肾素-血管紧张素系统（RAAS）的主要生物活性成分，通过血管紧张素1型和2型受体（ATIR和AT2R）分别发挥作用，血管紧张素会刺激交感神经，而交感神经释放的儿茶醇胺则被认为是导致白色脂肪棕色化的主要刺激因素。Angl-AT2R增加了UCP-1的表达和基础代谢^[10]。在人类和啮齿动物中，Angl-AT2R信号促进白色脂肪的棕色化。

成纤维细胞生长因子21(FGF21)：是一种新型的参与代谢调控的关键分子。FGF21可以诱导白色脂肪组织中的UCP1的表达^[11]，从而促进白色脂肪棕色化，此外，脂肪组织FGF21通过自分泌或旁分泌的方式，激活脂肪细胞中脂联素的表达与分泌^[12]，在小鼠体内，脂联素缺乏会加剧饮食诱发的胰岛素抵抗，而急性增加循环脂联素水平可以降低肝脏葡萄糖的产量^[13]。除了它在肝代谢中的作用外，脂联素还能刺激脂肪酸氧化和在骨骼肌中增加脂肪的吸收，并通过作用于下丘脑来调节能量消耗。从而调控包括脂肪组织在内的机体糖脂代谢平衡，进一步改善机体的胰岛素敏感性水平。

体内过多的糖皮质激素（GC）会导致胰岛素抵抗、向心性肥胖、高脂血症等一系列代谢紊乱，GC一方面会促进脂肪蓄积，抑制脂肪分解，另一方面，GC还会抑制白色脂肪棕色化这一过程，研究人员发现糖皮质激素抑制了UCP-1和其他棕色脂肪特异性的功能基因，GC抑制剂RU486可能会增加棕色脂肪细胞中的UCP-1表达^[14]。糖皮质激素还通过11b-hsd和miRNA-27b抑制PRDM16的表达，从而对白色脂肪棕色化产生抑制作用^[15]。

3 影响白色脂肪棕色化的环境因素 

3.1 温度

成年人类棕色脂肪的水平在寒冷的冬季较高，而在夏季较低，体内棕色脂肪活动的季节性变化，表明人类BAT是一个动态组织，对环境刺激有反应。寒冷环境刺激中枢神经系统，增加去甲肾上腺素能神经纤维的数目，并通过激活β-肾上腺素能通路引起WAT细胞UCP-1表达增加，增加产热活动，β3-ar激活是寒冷条件下白色脂肪棕色化的关键条件。交感神经系统在刺激BAT的热生成过程中起着至关重要的作用。急性冷应激刺激交感神经活动，导致脂肪增多和热生成，而慢性寒冷暴露增加了神经支配，促进了BAT肥大和棕色化。BAT的内分泌调控也对冷暴露高度敏感。压力激素，如去甲肾上腺素和糖皮质激素，在短时间的冷接触和长期的冷吸收后，血浆中的肾上腺素显著升高，很可能是由寒冷引起的内分泌信号变化导致代谢适应^[16]。

冷刺激可诱导正常小鼠内脏脂肪发生棕色变，同时激活皮下脂肪发生棕色变，内脏脂肪对冷刺激诱导的棕色变敏感性低于皮下脂肪。寒冷暴露显著增加了在糖酵解过程中关键酶的活性，以及骨骼肌中的柠檬酸循环。此外，冷暴露和β-肾上腺素等刺激能够直接或间接的通过影响miR-133、miR-155、miR-196a、miR-193b-356等mircoRNA的表达起到调节BAT的形成的作用^[17]。

BAT控制甘油三酯-富脂蛋白（TRL）的分解代谢。这个过程是由脂蛋白脂肪酶（LPL）介导的，这种酶可以催化甘油和脂肪酸（FA）的甘油三酯水解。LPL活动的一个重要的调节者是血管生成素4（ANGPTL4）蛋白^[18]。ANGPTL4是一种多功能的分泌蛋白，在WAT、BAT和巨噬细胞中高度表达^[19]。冷条件下，BAT能有效提取游离脂肪酸（FFA）衍生的ANGPTL4蛋白质，在转录后的水平上，从循环的甘油三酯中提取，然后直接与LPL进行交互。由于它对LPL活动的抑制作用，冷暴露会纠正高脂血症，并改善胰岛素抵抗。虽然ANGPTL4在脂蛋白代谢中的作用已经得到了很好的证实，但它在控制脂质方面的具体作用以及葡萄糖体内平衡并没有得到很好的理解。溶酶体酸脂肪酶(LAL)是目前已知的唯一一种能水解组织溶酶体中胆固醇酯和三酰基甘油的酶。研究数据表明，在寒冷环境中，LAL对从循环脂蛋白中提取的脂肪酸至关重要。在BAT体内抑制溶酶体脂质水解导致了小鼠的热生成功能受损^[20]。BAT激活不仅减少了血浆甘油三酯水平，还降低了胆固醇浓度，改善了葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性^[21]。LAL缺乏症加重了在寒冷暴露的BAT激活时的血脂异常^[22]，由于人类的BAT活动与代谢健康呈正相关，所以有缺陷的功能BAT会加重血脂异常。

3.2 低氧

低氧环境下，机体氧气供应不足，机体会在这种环境影响下形成一系列缺氧应答机制，从而使机体可在氧气不足情况下满足能量代谢等需求。转录共激活因子可识别特殊DNA序列，与其结合后可以促进基因的转录。PGC-1α是参与调控机体糖脂代谢的关键转录共激活分子，它受到低温、低氧等多种环境因素的影响，调节UCP-1和BAT的热生成。寒冷刺激通过PKA/p38-MAPK信号通路激活BAT，这种信号通路还可以通过PGC-1α等转录因子诱导UCP-1的表达。PGC-1α在线粒体合成过程中有着不可或缺的作用，这可能在大脑、心肌、骨骼肌等耗氧器官在低氧条件下维持稳定有重要意义^[23]。低氧暴露下，有研究发现PGC-1α表达增加，并与PGC-1β、PPARγ等共同作用，可有效促进WAT与BAT转化^[24]。在运动过程中，缺氧可诱导骨骼肌中PGC-1α表达，表明缺氧刺激可促使PGC-1α调节氧化代谢^[25]。但目前对此研究不多，尚需进一步研究与探讨。锌指蛋白（PRDM）16通过激活PGC-1α对白色脂肪组织棕色化有关键作用。PRDM16增加了PGC-1α的转录活性，此外，PRDM16通过c-末端结合蛋白形成转录抑制复合物，抑制WAT选择性基因表达^[26]，这些结果表明，PRDM16是一种核心调节蛋白，通过多种蛋白-蛋白相互作用在BAT发育过程中充当双向分子开关。

3.3 高原环境

地理学上，海拔在500米以上称为高原，而在医学上，在诊断各类高原疾病时，我们确定了2500米以上为高原。世界高原分布广，面积大，人口多，且亚洲分布高原较多，青藏高原是世界海拔最高的高原，平均海拔4000米以上。高原地区大气中的氧含量和氧分压随海拔增高而递减，气温也随海拔高度的升高而降低。因此，寒冷和缺氧是高原生活的重大挑战。大量研究表明，高原鼠兔已经进化出了适应机制来应对这些挑战，比如高静息代谢率（RMR）和非颤抖的热生成（NST），以及较低的氧气消耗来应对缺氧^[27]。通过间歇性冷接触研究啮齿动物的冷适应，我们发现在温暖的温度下，鼠兔几乎没有经典的BAT，但是在寒冷暴露下，白色脂肪组织棕色化会迅速被观察到^[28]。最新的研究证实：高原鼠兔机体脂肪含量长期处于平衡状态且不受寒冷影响，当寒冷刺激后其皮下脂肪含量并未增加，反而是其内脏周围脂肪出现了棕色化的现象。低氧通气反应是机体对抗缺氧环境的反射性防御反应，白振忠等的研究发现^[29]，高原鼠兔的低氧通气反应在表现形式上是稳定且不易受到低氧环境的刺激从而发生急剧的变化，这一特征是高原鼠兔低氧适应的重要分子机制。

4结语

肥胖与心血管疾病、2型糖尿病和某些癌症等均相关，肥胖带来的健康问题已经超乎人类想象，与超重和肥胖有关的死亡，超过三分之二的是由心血管疾病(CVD) 引起的^[30]。现在人们认识到，成年人类中也存在着大量活跃的棕色脂肪库，参与机体能量平衡和脂肪调节，我们可以认为拥有更多BAT的人能够更好地燃烧多余的热量，由此看来，BAT可以成为治疗肥胖的靶器官，这需要未来更多的研究进一步支持。当然，到现在为止，白色脂肪棕色化的作用机制也尚未完全阐明，仍需我们进一步探究。探讨白色脂肪棕色化的内分泌调节及其环境影响因素，深入地了解BAT的潜在能力，将使我们能够更好地控制这些细胞，以改善系统能量代谢和葡萄糖稳态，为对抗人类肥胖和相关代谢紊乱提供新的治疗策略。

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